基因突变 双重攻击 多发性内分泌肿瘤

人体的内分泌由多个器官控制，如果一个器官出现肿瘤就有机会引起内分泌紊乱。

如果病人遗传了疾病基因，加上自己基因同时突变，造成双重攻击效果，会引发多个内分泌器官出现肿瘤，出现严重病征之余，更有机会致命！今期由内分泌及糖尿科专科医生为我们解构这种罕见的肿瘤。

二十三岁的高先生大学毕业后继续升学，修读硕士课程。去年底他偶然摸到颈项左侧有一个硬实的小东西，初时不以为然，以为是睡眠不足致热气，以为调节好作息时间，休息足够后便会消失。

然而，到今年初这个小肿块逐渐变大，高先生的女友认为情况不寻常，力劝他去求医。 「我趁假期到住所附近的养和医院门诊见医生，该位医生触摸我两边颈项作检查，并为我抽血检验甲状腺水平和建议我抽组织检查。数日后收到医院电话，指化验报告发现我患有甲状腺髓质瘤，转介我见外科以及内分泌专科医生作跟进治疗。」高先生说。

接见的医生认为甲状腺髓质瘤并不常见，加上高先生十分年轻，故细心追问病人的家族病史，并建议检验与疾病相关的遗传基因，结果发现高先生是带有MEN2（多发性内分泌肿瘤第二型）的致病基因突变。除了当前的甲状腺髓质瘤需要治疗外，他亦有机会出现其他内分泌肿瘤，需要再进行一连串检查。

什么是甲状腺髓质瘤？它和基因变异有何关系？养和医院内分泌及糖尿科专科医生杨俊业医生说，这是一种罕见肿瘤，只占所有甲状腺癌症的百分之一，超过四分之一由遗传的基因突变引致，患者可能同时出现多种内分泌肿瘤，称为多发性内分泌肿瘤（Multiple endocrine neoplasia，简称MEN），MEN的肿瘤可以是良性或恶性，有机会分泌激素并导致征状，亦可以毫无征状，病情因人而异。

基因突变 易生肿瘤

「多发性内分泌肿瘤分为一型及二型，这个疾病是由于基因变异引起，属体染色体显性遗传疾病（Autosomal dominant inheritable disease）。

MEN1的基因变异位于第十一对染色体，令制造梅嫩蛋白（Menin）的基因出现缺陷，不能正常运作，这是一个抑制肿瘤的基因（ Tumor suppressor gene），可以抑制肿瘤发生，具有抑制细胞分裂、生长的功能。

MEN的发生是由于两个等位基因同时出现变异，估计是患者从父或母遗传了这个致病基因，加上患者本身的基因同时出现突变，『双重攻击』（Double hit）下，导致无法抑制肿瘤生长，因而容易出现肿瘤。 」杨医生解释。

此疾病大多是从父或母遗传致病基因，加上自己的基因突变所致，较少患者是由于父和母同时带有致病基因而遗传得病，所以非常罕见，MEN1的发病率为约每十万人中有两人。

MEN1患者受影响的部位，可简称为「PPP」。第一个P是副甲状腺，患者会出现副甲状腺功能亢进，或引起副甲状腺肿瘤（Parathyroid tumor），有百分之九十至百分百机会发生，导致患者副甲状腺分泌过多，出现血钙高、肾石、骨质疏松等。第二个P是胰脏肿瘤（Pancreatic tumor），约五成机会发生，患者会因为胰脏分泌紊乱而有不同征状，例如胃泌素过多导致胃溃疡、胰岛素分泌异常引致血糖低或升糖素过高引发糖尿病等。第三个P是脑下垂体瘤（Pituitary tumor），有三至四成机会发生，患者可能出现肢端肥大症、泌乳素分泌过多以致女性患者月经不准等。

此外，MEN1患者亦有较大机会出现皮肤良性肿瘤、肾上腺肿瘤、脂肪瘤等。

原致癌基因过度活跃

MEN2则是位于第十条染色体的原致癌基因（Rearranged during transfection，简称RET）发生突变。杨医生解释：「MEN2的发病机制是由于引发肿瘤生长的基因过度活跃，引致细胞分裂不正常，特别是神经细胞和内分泌细胞，因而形成多种内分泌肿瘤。」

MEN2又分为A型及B型。当中以2A型较为常见，患者会出现甲状腺髓质瘤、嗜铬细胞瘤、副甲状腺功能亢进；2B型除了甲状腺髓质瘤和嗜铬细胞瘤，亦会出现多发性黏膜神经瘤、马凡氏症表征、巨结肠症等。

「MEN2患者基本上都会出现甲状腺髓质瘤（Medullary thyroid cancer，简称MTC），患者会腹泻、颈旁出现肿块，但不会影响甲状腺功能；约一半患者会出现嗜铬细胞瘤（Pheochromocytoma），导致间歇性高血压、头痛、心悸；约百分之十患者出现副甲状腺肿瘤。」杨医生说。

征状严重 较年轻病发

MEN患者一旦病发，征状多变是否较难诊断？杨俊业医生说，视乎病人出现哪一种肿瘤，MEN的病征一般与单一内分泌肿瘤相似，但其病情会较单一内分泌肿瘤严重，病发年龄较早，而且容易复发。

杨医生以副甲状腺肿瘤为例，如有副甲状腺素分泌过高的情况，一般患者只由一颗副甲状腺瘤引致，切除就能解决问题，但MEN1可能超过一颗出问题，需要切除多颗副甲状腺，或切除后，剩下的副甲状腺仍有机会复发。

杨医生指出，MEN1以胰脏肿瘤的病情较为最严重，因为它是上述「PPP」三种肿瘤中，最大机会出现癌症，很多时当发现胰脏内分泌细胞癌时，癌细胞已经扩散，如肿瘤分泌过多VIP荷尔蒙，会引起严重腹泻，令病人脱水、电解质下降。若肿瘤分泌过多胃泌素（Gastrin）、升糖素（Glucagon）或胰岛素（Insulin），则会引起严重胃溃疡、血糖过高或低血糖症。

近亲基因筛检 及早发现

MEN2则以甲状腺髓质瘤病征较严重，当中以2B型毒性较高，故当发现病人带有这基因并确认为MEN2B型患者，会建议病人接受预防性手术，切除甲状腺；带有较差基因的病人，可能需要在孩童时已要接受甲状腺切除手术，有机会在出生后一至两年切除甲状腺。之后病人亦要监察是否有嗜铬细胞瘤、副甲状腺肿瘤等，最少每年抽血检验血钙和验小便中的肾上腺荷尔蒙等。

由于此致病基因可遗传至下一代，加上研究指出只有少数MEN2基因携带者没有病发，杨医生说，当怀疑病人是多发性内分泌肿瘤患者，会建议他们检验基因，如确认携带MEN致病基因，亦会建议病人的近亲，包括父母、兄弟姊妹都接受基因筛检和评估，及早发现肿瘤的发生，以及提高他们对疾病的警觉性。

治疗肿瘤 定期监察

如果病人确诊MEN，治疗方案因应所出现的肿瘤而定，基本上跟治疗单一肿瘤相同，包括切除该肿瘤并配合药物治疗。然而，由于MEN患者终身带有致病基因，有机会不断出现新的内分泌肿瘤，因此当确诊MEN后，患者必须持续定期监察其他内分泌器官，包括验血及小便，有需要时加上影像扫描，及早发现新肿瘤的出现及接受治疗。

早前确诊甲状腺髓质瘤，并经基因检测发现带有MEN2遗传基因的高先生，先接受肿瘤切除手术。医生再细心追查高先生的家族病史，虽然发现个别家族成员有内分泌相关疾病，但最后在基因检测中，没有发现家族成员携带此基因，相信是出现自发的基因突变，因而发病。

之后高先生亦谨记医生建议，留意有否高血压、头痛和心悸等病征，以及每年覆诊验血和小便。

文章刊于2021年11月24日《东周刊》《养和医疗档案》